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在精神疾病和肿瘤中的研究进展(4)
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摘要：索拉菲尼是第1种用于系统性治疗晚期肝癌的药物，可以显著延长肝癌患者的生存期。在索拉菲尼耐药的肝癌细胞(Huh7-R)中，腺嘌呤核苷酸转运子2(adenine n
索拉菲尼是第1种用于系统性治疗晚期肝癌的药物，可以显著延长肝癌患者的生存期。在索拉菲尼耐药的肝癌细胞(Huh7-R)中，腺嘌呤核苷酸转运子2(adenine nucleotide translocator 2，ANT2)表达上调，其过表达促进索拉非尼耐药性。miR-137过表达可抑制Huh7-R细胞的ANT2蛋白水平，并且逆转Huh7-R细胞的索拉非尼耐药性[18]。MIR137HG基因多态性与中国黎族人群肝癌易感性有关，因此miR-137与肺癌的增殖、转移及耐药性息息相关，对其深入研究对解决肺癌的耐药性及治疗癌症有重大意义[19]。
5.3胶质母细胞瘤 miR-137在胶质母细胞瘤中表达量降低，而外源性miR-137可以抑制胶质母细胞瘤的增殖与侵袭。COX-2在许多肿瘤中都过表达，miR-137通过下调COX-2抑制胶质母细胞瘤的增殖与侵袭。miR-137靶向并调控表皮生长因子受体，抑制多形性胶质母细胞瘤的细胞增殖并加速细胞凋亡[20]。在多形性胶质母细胞瘤中，CDK6也是miR-137的靶标之一，miR-137通过抑制CDK6进而诱导多形性胶质母细胞瘤细胞G0/G1细胞周期停滞。miR-137在胶质母细胞瘤中作为肿瘤抑制因子起作用，抑制胶质母细胞瘤的增殖与生长，促进细胞凋亡。
5.4结直肠癌 miR-137通过直接靶向Cdc42来抑制结肠直肠癌细胞的增殖、侵袭，并诱导细胞周期停滞发挥肿瘤抑制作用，且高度甲基化导致的miR-137沉默是结直肠癌发生的早期事件[21]。在结直肠癌中，一些miRNA(miR-124、miR-137和miR-340)可以改变丙酮酸激酶同工酶(pyruvate kinase M,PKM)基因的表达(由高表达PKM2转变为高表达PKM1)，高比例的PKM1/PKM2可抑制癌细胞糖酵解速率，通过消除癌细胞的Warburg效应(癌细胞中异常的糖代谢行为)而抑制结直肠癌生长。此外，在结直肠癌中，桩蛋白也是miR-137的靶标之一，miR-137对桩蛋白的抑制可以明显抑制肿瘤细胞的增长、侵袭和转移。与正常结肠干细胞相比，结肠癌干细胞的miR-137表达下调，双肾上腺皮质激素样激酶1与miR-137含量呈负相关。荧光素酶测定和免疫印迹分析表明，miR-137通过抑制双肾上腺皮质激素样激酶1表达抑制不受控制的细胞增殖与结肠癌干细胞的致瘤性。
5.5其他癌症 上调内源性的miR-137可以抑制胰腺癌细胞的生长、转移，并提高其对5-氟尿嘧啶等化学药物的敏感性。在胰腺癌细胞系中，多效生长因子是miR-137的靶标，通过siRNA敲除多效生长因子可造成PANC-1和MIA PaCa-2细胞转移能力降低。FXYD家族是一类跨膜蛋白，具有离子通道或调节离子通道的作用，在骨肉瘤细胞中，miR-137通过靶标并抑制包含FXYD氨基酸链的离子转运调节因子成员6(FXYD6)进而抑制骨肉瘤细胞的生长、增殖与转移。在子宫内膜癌中，miR-137的过表达能抑制癌细胞的增殖及癌细胞群落的形成[22]。星形胶质细胞升高的基因1(astrocyte elevated gene-1,AEG-1)是在多种人类癌症中过表达的致癌基因，miR-137通过抑制AEG-1发挥肿瘤抑制剂作用，导致细胞周期停滞，抑制细胞生长与克隆。此外，miR-137在胃癌中靶标Cdc42，作为肿瘤抑制因子发挥作用。在口腔鳞状细胞癌中，miR-137发挥控制细胞周期的作用，且其启动子区域同样受到高度甲基化的调控。
6 结 论
miR-137在正常的生理过程中发挥重要作用，如调节神经发育成熟、突触形成、细胞周期、细胞增殖、细胞分化和细胞凋亡等。同时，miR-137也与精神分裂症、自闭症、抑郁症、亨廷顿舞蹈症的发生发展存在很大联系，miR-137在许多癌症中抑制肿瘤的增殖、转移、侵袭，促进细胞程序性死亡，并增加癌细胞对化疗药物的敏感性。值得注意的是，精神疾病通常会成为癌症的并发症之一。30%～35%癌症患者产生焦虑、抑郁、认知障碍或谵妄等精神疾病，且癌症的类型和时期可影响精神疾病的种类及程度[23]。肝癌、肺癌患者早期、中期抑郁情况严重，宫颈癌、前列腺癌患者后期抑郁情况严重[24]。对miR-137功能、分子机制及靶基因的深入研究对伴有精神疾病并发症的癌症患者而言是个福音。
目前，虽然可以通过生物信息学预测大量miR-137靶基因，但只有一小部分被研究证实，这表明对miR-137分子机制及功能的了解还不够全面。因此，对miR-137下游靶基因的研究，有助于理解miR-137在肿瘤与精神疾病中的确切作用，miR-137下游靶基因也极有可能成为治疗疾病的药物靶点。此外，miR-137作为肿瘤抑制因子，在许多癌症中表达下调，而miR-137启动子区域CpG岛的甲基化会使其失活，表明miR-137甲基化调控有望成为治疗癌症、精神疾病的新方法。
[1] 张瑞涛,史惠蓉,刘哲颖，等.卵巢上皮性癌组织中miR-338-3p的表达[J].郑州大学学报(医学版),2019,54(5):780-783.
文章来源：《国际精神病学杂志》 网址: http://www.gjjsbxzz.cn/qikandaodu/2021/0727/737.html
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