在精神疾病和肿瘤中的研究进展

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摘要：微小RNA(micro RNA,miRNA)是一类非编码RNA，可以调节生物体内的多种生理过程，靶向并降解特定的mRNA可以抑制基因的表达，从而在生物体中发挥调节作用。miRNA可以调节人类基因80%的表达，

微小RNA(micro RNA,miRNA)是一类非编码RNA，可以调节生物体内的多种生理过程，靶向并降解特定的mRNA可以抑制基因的表达，从而在生物体中发挥调节作用。miRNA可以调节人类基因80%的表达，如细胞发育、增殖、分化、信号转导、细胞周期、细胞凋亡等。除此之外，miRNA表达失调会导致神经结构和功能的异常，使得神经发育过程中出现精神性疾病。精神分裂症患者与正常人相比，大脑的前额叶皮质区、颞叶和丘脑区域内几种miRNA表达水平发生显著变化。miRNA也可以抑制肿瘤生长、增殖和转移等。miRNA在许多生理及病理学过程具有重要的调节作用[1]。miRNA基因首先转录初级RNA的转录产物(pri-miRNA)。在细胞核中，pre-miRNA由RNase Ⅲ内切酶Drosha和双链RNA结合蛋白构成的微处理器复合物加工成70 nt的茎环结构pre-miRNA，在Exportin-5复合体的作用下被转运到细胞质，由另一种RNAⅢ内切酶Dicer及双链RNA结合蛋白进一步加工以产生长度为18～24 nt的双链RNA。解链后，成熟的单链miRNA参与形成RNA介导的沉默复合物。在复合物中，miRNA通过碱基互补配对识别并结合mRNA的3′非翻译区(3′untranslated region,3′UTR)(图1)。此外，miRNA和靶标之间不完全的碱基配对使一个miRNA可以调控多种mRNA，一种mRNA同样也可受多种miRNA的调控。位于1号染色体短臂2区2带(1p22)的miR-137(AK0)在细胞生物学中具有重要的生物功能。miR-137在脑部高表达，参与调控神经发育、突触形成及神经干细胞的增殖分化。最近研究发现miR-137与精神分裂症、双相情感障碍等精神疾病的成因密切相关，同时miR-137失调也会诱发黑色素瘤、胶质母细胞瘤、肺癌等疾病[2]。本文将总结miR-137的发现、生物学功能、相关调控途径及与人类相关疾病的最新进展，这有助于进一步了解相关精神疾病和癌症。

图1 微小RNA加工过程

1 发现与表达

miR-137最初的研究主要是在哺乳动物细胞中鉴定功能性的miRNA及其组织特异性。从9种成年小鼠的心脏、肝脏、小肠、结肠、皮质、小脑和中脑等组织中克隆出不同组织特异性的miRNA，其中包括miR-137在内的34种miRNA在中脑皮质组织中被特异性鉴定出。在人类和啮齿动物的组织中也表达miR-137及其它共超过250种miRNA。

miR-137表达在神经干细胞和大脑的许多区域，包括杏仁体、海马脑区、眶前额叶皮层、伏隔核、前扣带皮质、背外侧前额叶皮质、尾状核、壳核和丘脑，且在杏仁体和海马脑区的表达量最高。与正常人相比，精神分裂症患者背外侧前额叶皮层的miR-137表达水平显著降低。

2 甲基化调控与其靶基因

miR-137是基因表达的重要调节因子，靶基因超过1 000个，目前通过蛋白质印迹、荧光素酶检测等方法已验证了约5%的靶基因，这些靶基因涉及细胞周期、神经发育、增殖分化等多种生理功能[3]。miR-137也可以调节表观遗传机制中基因的表达。

miR-137是经典的长23 nt的非编码RNA，由MIR137HG基因编码，该基因上游2.5 kb的启动子区域内有大量的CpG岛，表明miR-137的表达可能会受到甲基化的调控。在许多癌细胞中，DNA启动子区域高度甲基化会抑制miR-137的表达。在黑色素瘤细胞系中，甲基化抑制剂(5-aza-dC)或组蛋白去乙酰化酶抑制剂能恢复miR-137的表达水平。类似的，在非小细胞肺癌中miR-137表达下调，抑制DNA甲基化可以恢复miR-137的表达水平。除此之外，在口腔鳞状细胞癌、胶质母细胞瘤、结直肠癌、胃癌和头颈部鳞状细胞癌中，miR-137的表达受到DNA甲基化沉默。miR-137在成年大鼠的神经干细胞中受到DNA甲基化结合蛋白MeCP2与转录因子Sox2的调控。在胚胎神经干细胞中，miR-137受到核受体转录因子核受体无尾蛋白(tailless X，TLX)和组蛋白去甲基化酶赖氨酸特异性脱甲基酶1(lysinespecificdemethylase1,LSD1)的调节，TLX可招募LSD1并与其形成复合物，结合在miR-137基因组上以抑制pre-miR-137的转录。有趣的是，LSD1也是miR-137的靶基因，miR-137对LSD1的抑制作用能促进自身表达。miR-137与LSD1、TLX形成负反馈调节，以确保其表达维持在适当的水平(图2)。

图2 核受体无尾蛋白，赖氨酸特异性脱甲基酶1与微小RNA-137的负反馈调节

miR-137还参与调节表观遗传途径中相互作用。zeste基因增强子同源物2(enhancer of zeste homolog 2，Ezh2)是组蛋白甲基化的重要工具酶(H3K27甲基转移酶)，也是多梳蛋白家族(polycomb group，PcG)的核心部分，PcG蛋白通过维持特定靶基因的沉默，使一些基因具有细胞或组织特异性。在神经干细胞中，过表达miR-137能抑制Ezh2的表达，造成抑制性组蛋白标记(H3K27me3)显著减少，且miR-137对Ezh2的负调控也抑制肝癌细胞的转移与侵袭[4]。Jarid1b是去甲基化酶，是miR-137的靶标，可以去掉组蛋白H3K4的甲基化位点，该甲基化位点通过抑制RNA聚合酶抑制基因转录。在急性淋巴细胞白血病中，miR-137的表达水平下调导致Jarid1b的异常表达，这可能是诱发该疾病的原因之一[5]。因此，miR-137在表观遗传的调控中起着重要的作用，miR-137的失调可能会影响表观遗传。

文章来源：《国际精神病学杂志》 网址: http://www.gjjsbxzz.cn/qikandaodu/2021/0727/737.html

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