在精神疾病和肿瘤中的研究进展(3)

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摘要：miR-137的靶基因主要涉及长时程调节(long-term potentiation，LTP)、ephrin(Eph)受体、轴突导向及突触功能。LTP影响突触间信息传递的效率，是学习与记忆基础的主要

miR-137的靶基因主要涉及长时程调节(long-term potentiation，LTP)、ephrin(Eph)受体、轴突导向及突触功能。LTP影响突触间信息传递的效率，是学习与记忆基础的主要分子机制；Eph受体及其配体参与神经网络、神经管和轴旁中胚层的形成及细胞迁移；轴突导向使神经细胞轴突沿正确的路径到达目标区域；miR-137通过调控突触发生、突触结构影响突触功能，这些过程与精神分裂症的发生密切相关[12]。这些结果表明miR-137可能通过调控神经网络及相关发病基因在精神分裂症中起着重要作用。

此外，miR-137单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)与精神分裂症具有最强的相关性。Rs位于miR-137基因下游的8 kb区域，与精神分裂症的发病及相关症状有着很大的联系，miR-137可能是精神分裂症的重要调控因子。

4.3亨廷顿舞蹈症 亨廷顿舞蹈症是一种无法治愈的神经退行性疾病，亨廷顿蛋白的突变会导致细胞核内神经元限制性沉默因子(repressor element-1 silencing transcription factor，REST)表达上调，而后抑制多种miRNA的转录。此外，在亨廷顿舞蹈症中存在转录失调，使许多神经特异性miRNA表达明显受到抑制。通过ChIP-Seq图谱预测，miR-137在内的多种miRNA可能是REST的靶基因，miRNA的转录抑制是由REST直接介导，且敲除REST可挽救此转录失调。表明miR-137等miRNA的抑制与亨廷顿舞蹈症存在很大的联系，且miR-137可能成为亨廷顿舞蹈症的新的治疗靶点[13]。

4.4自闭症 miR-137与自闭症相关。miR-137特异性靶向RORa的3′UTR区域并对其进行调控。RORa是一种新发现的、与自闭症相关的基因，可作为转录因子发挥作用，其靶基因细胞色素P450芳香化酶、17β-羟基类固醇脱氢酶X型、肌醇三磷酸受体1、神经连接蛋白1和酪氨酸激酶受体TrKB等均与自闭症的易感性相关。

SH3和多锚蛋白重复结构域3(SH3 and multiple ankyrin repeat domains protein 3，SHANK3)参与突触形成并影响突触的正常功能，表达于突触前膜的轴突蛋白1(neurexin1,NRXN1)是自闭症与精神分裂症的易感基因，NRXN1影响大脑结构和认知功能，提高患精神分裂症和自闭症的风险，SHANK3和NRXN1均是miR-137的靶基因。人类miR-137基因位点的SNP与自闭症的发生存在较大关联，且MIR137HG的微缺失已证实与自闭症相关[14]。因此，miR-137在自闭症中的调控作用对该疾病的治疗具有重要意义。

5 癌 症

miR-137参与许多细胞增殖、分化及细胞凋亡的过程，在黑色素癌、多形性胶质母细胞瘤中同样具有调控癌细胞增殖、分化、侵袭作用，此外miR-137还会影响一些癌细胞的耐药性。

5.1黑色素瘤 黑色素瘤是一种病死率极高的皮肤癌，对化疗药物具有很强的耐药性。miR-137是黑色素瘤的抑制剂，通过靶标小眼畸形相关转录因子(microphthalmia-associated transcription factor，MITF)、Ezh2、c-Met、Y-盒结合蛋白1(Y-box binding protein 1,YB1)等多种靶基因抑制黑色素瘤的增殖。在黑色素瘤中，MITF是一个重要的癌基因，与黑色素瘤的耐药性息息相关。在正常的黑素细胞中，MITF是重要的转录因子。MITF通过调控抗凋亡蛋白Bcl-2、凋亡抑制蛋白ML-IAP、酪氨酸酶相关蛋白促进黑色素瘤对化疗药物的抗性。内源性miR-137在黑色素瘤细胞中表达下调，过表达的miR-137对MITF和CDK6有抑制作用，抑制癌细胞的增殖分化。此外，从良性痣到黑色素瘤，Ezh2的表达逐渐增加，且Ezh2介导的表观遗传与黑色素瘤的生长、增殖、转移高度相关。miR-137对Ezh2的调控作用，或许可以成为新的治疗黑色素瘤的方向。

羧基末端结合蛋白1(C-terminal binding protein1,CtBP1)作为抑制因子可以抑制多种抑癌基因的表达，而miR-137特异性靶标CtBP1的3′UTR抑制CtBP1的表达。表明miR-137与黑色素瘤的增殖、转移及其耐药性息息相关，因此miR-137的研究为解决黑色素瘤的耐药性问题提供了新思路。

5.2肺癌 肺癌是全球范围内影响健康问题的主要原因之一，其发病率和病死率逐年升高，其中非小细胞肺癌约占85%[15]。在非小细胞肺癌中，miR-137的表达量明显下调，且miR-137下调与其在肺癌中的启动子高度甲基化有关，通过抑制DNA甲基化回补内源性miR-137。miR-137靶标并下调细胞分裂周期蛋白42(cell division cycle 42，Cdc42)、CDK6的水平，抑制细胞增殖并诱导细胞周期停滞。桩蛋白作为黏着斑的重要组成部分，不仅参与整合蛋白介导的信号转导和黏着斑组装，在细胞黏附和迁移过程中发挥重要作用。类固醇受体辅激活因子3(steroid receptor coactivator-3,SRC-3)是一类与转录激活相关的蛋白辅助因子，通过与一些特定的转录因子结合调控机体的生长发育、能量代谢、细胞增殖、存活及迁移等过程。在非小细胞肺癌中，miR-137还可以靶标并抑制转化生长因子α、桩蛋白及SRC-3的表达，进而抑制细胞增殖过程及转移能力[16-17]。由原癌基因c-kit编码的KIT是属于Ⅲ型跨膜酪氨酸激酶受体家族的Ⅰ型跨膜糖蛋白，其异常表达与多种肿瘤发生密切相关。研究表明KIT与非小细胞肺癌的多种耐药性相关，而miR-137通过下调KIT抑制小细胞肺癌的增殖并削弱其耐药性。

文章来源：《国际精神病学杂志》 网址: http://www.gjjsbxzz.cn/qikandaodu/2021/0727/737.html

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