在精神疾病和肿瘤中的研究进展(2)

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摘要：3 功 能 miRNA几乎在所有组织中都发挥调控正常生理功能的作用。在神经干细胞中，miR-137过表达会抑制细胞周期，进而抑制细胞增殖，同时开启干细胞的分

3 功 能

miRNA几乎在所有组织中都发挥调控正常生理功能的作用。在神经干细胞中，miR-137过表达会抑制细胞周期，进而抑制细胞增殖，同时开启干细胞的分化过程。miR-137通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(如CDK6)封闭神经干细胞从G1期向S期的过渡，同时通过上文提到的负反馈调节环下调LSD1基因进而抑制胚胎神经干细胞增殖，促进细胞分化。此外，miR-137还可以通过靶标Jarid1b促进小鼠胚胎干细胞的分化。miR-137在细胞的有丝分裂间期被表达，在胚胎干细胞向神经细胞分化的阶段表达上调，抑制miR-137靶标的胚胎干细胞转录因子Klf4和Tbx3，促进细胞分化。除此之外，miR-137在少突神经胶质瘤来源的干细胞及多形性胶质母细胞瘤来源的干细胞分化过程中也发挥相似的作用。相反，在人神经干细胞中，miR-137靶向Ezh2促进细胞的增殖并抑制细胞分化，在miR-137过表达人神经干细胞中，CDK6蛋白表达量升高。表明miR-137在神经干细胞的分化和增殖过程中发挥重要的作用，miR-137所发挥的作用受环境的调控。

miR-137在神经元成熟和树突形态发生过程中具有重要的调控作用，miR-137过表达抑制树突形态的发生。Mind bomb 1(Mib1)是位于突触后膜上的泛素连接酶，可调节神经元细胞的突触长度，外源Mib1可抑制miR-137过表达造成的影响。miR-137靶标Mib1的3′UTR保守位点，抑制Mib1的转录。miR-137对Mib1的调控过程涉及神经元成熟、树突形态发生、表型成熟和脊柱发育等多个方面。

miR-137还参与神经信号的转导过程。环氧合酶2(cyclooxygenase 2，COX-2)是miR-137的靶基因，表达于皮质、海马区和杏仁体中的兴奋性神经元树突及树突棘中。COX-2作为逆行信使可以促进突触前膜神经递质的释放，此外，COX-2的代谢物前列腺素E2(prostag-landin E2，PGE2)可与突触前膜的EP2/4受体结合，激活cAMP/PKA信号通路和钙依赖性蛋白激酶，增加海马突触中的谷氨酸释放，维持神经信号转导。

miR-137也调控细胞凋亡。miR-137靶向并抑制丝裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶2，进而抑制炎症反应及细胞凋亡[6]。miR-137对Ezh2的抑制降低H3K27me3水平，进而活化抑癌基因簇蛋白和神经生长因子受体，造成神经母细胞瘤的细胞凋亡。miR-137可以在铁死亡中发挥作用，miR-137可以通过靶标并负调控溶质载体家族1成员5，抑制细胞内脂质过氧化物与铁离子含量的增加，进而抑制erastin诱导的黑色素瘤细胞铁死亡[7]。表明miR-137在细胞增殖、分化、细胞死亡中均发挥重要作用。

4 精神疾病

miR-137与神经干细胞的增殖分化、神经元成熟、树突形态发生及神经信号转导均有着密不可分的关系，且miR-137表达水平在正常人和精神分裂症患者体内存在差异。miR-137与精神性疾病很有可能存在极大关联。miR-137与抑郁症、精神分裂症、亨廷顿舞蹈病、自闭症息息相关。

4.1抑郁症 miRNA在抑郁症中具有重要的调控作用。最近研究发现，在卒中后抑郁大鼠模型中，miR-137具有抗抑郁作用。与对照组相比，抑郁大鼠脑和外周血中miR-137水平显著低于对照组，注射拮抗剂可上调miR-137表达水平，改善卒中后抑郁大鼠行为，说明miR-137通过与Grin2A mRNA的3′UTR结合，抑制Grin2A蛋白表达，发挥抑制卒中后抑郁的作用。敲除miR-137的小鼠前脑中Ezh2的表达升高，且敲除Ezh2能改善小鼠抑郁症状[8]。此外，在抑郁自杀受试者前额叶皮质中，miR-137的表达下调。

CACNA1C是miR-137的靶基因，编码电压依赖的L型钙离子通道α1C亚单位，基因组水平研究表明其和精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症、自闭症等精神性疾病相关[9-10]。1C亚单位可与细胞膜的去极化偶联，造成膜对钙离子的通透性增加，导致细胞内信号通路的活化。损害该过程会造成抑郁症等精神疾病的发生。表明miR-137在抗抑郁症方面具有重要的作用。

4.2精神分裂症 精神分裂症是一种严重的且具有遗传性的精神性疾病。在基因组水平上miR-137可能靶标4个与精神分裂症相关的基因：T细胞因子4(T cell factor-4,TCF-4)、CACNA1C、CSMD1(CUB and Sushi multiple domains 1)和C10orf26，这些基因是miR-137的靶基因。TCF-4是一个调控感觉门控通道的核转录因子，过表达TCF-4的老鼠表现出精神分裂症相关的症状，且精神分裂症患者体内的TCF-4水平与miR-137呈负相关。CSMD1是一种单次跨膜蛋白，目前单核苷酸多态性的相关研究证明了CSMD1与精神分裂症的密切关系。

锌指蛋白804A是miR-137的另一个靶基因，与精神分裂症密切相关。锌指蛋白804A具有C2H2型锌指结构域，通过与精神分裂症相关靶基因(PRSS16、COMT、PDE4B、DRD2)的结合促进靶基因的转录。多巴胺受体D2(recombinant dopamine receptor D2，DRD2)是锌指蛋白804A的靶基因之一，中脑边缘的多巴胺神经系统的过度活跃会造成DRD2的过度活化，进而诱发幻觉、妄想等症状，而抗精神病药物DRD2阻断剂可以减轻精神分裂症的症状。锌指蛋白804A的另一个靶基因儿茶酚-O-甲基转移酶(catechol-o-methyl transferase，COMT)通过甲基化选择性降解前额皮质突触中的多巴胺，当COMT受到抑制时，过量的多巴胺可能导致精神分裂症。此外，miR-137通过调控PI3K-Akt-mTOR途径改变神经发育，导致精神分裂症[11]。

文章来源：《国际精神病学杂志》 网址: http://www.gjjsbxzz.cn/qikandaodu/2021/0727/737.html

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